近日，德国默克公司与yl23455永利合作探究不同聚合物添加剂对治疗 II 型糖尿病的一线药物盐酸二甲双胍晶体形态的影响，取得了令人瞩目的成果。通过将默克的实验能力与yl23455永利的晶习预测技术相结合，研究人员开发了一种更为全面的晶体形态工程筛选方法。这一研究成果展示了“实验+计算”这一研究模式在结晶工艺开发研究中的巨大潜力。该成果已发表于一区高水平期刊《Small Methods》上。（https://doi.org/10.1002/smtd.202201692）盐酸二甲双胍是治疗 II 型糖尿病的首选药物，其在极性溶剂（如甲醇和异丙醇-水混合溶剂）中结晶会得到针状晶体，不利于过滤、干燥和压片，这时需要通过结晶工艺优化得到更优的晶习来降低后期制剂及原料药生产的难度。研究人员在实验中发现，当溶液中加入低浓度（ 1-2% w/w ）聚合物添加剂时，根据聚合物种类的不同可以得到条状乃至块状晶体（如 图1 与 图2 所示）。yl23455永利通过分子动力学模拟考察了溶剂和添加剂与各个晶面间的相互作用，基于校正吸附能模型（ Modified Attachment Energy Model ）定量分析了不同添加剂品种对晶面生长的特异性影响，并成功预测出不同结晶环境中盐酸二甲双胍的晶体形态（如 图1 与 图2 所示），预测结果与实验结果高度匹配。图1.预测晶习（上）与实验晶习（下）的比对，
结晶条件分别为a) 甲醇（无添加剂），
b) 甲醇＋聚乙二醇添加剂，c) 甲醇＋聚山梨醇酯添加剂。
图2.预测晶习（上）与实验晶习（下）的比对，
结晶条件分别为a) 异丙醇-水混合溶剂（无添加剂），
b) 异丙醇-水混合溶剂＋羟丙基甲基纤维素添加剂。
yl23455永利基于计算的晶习预测方法采用定制化力场，利用分子动力学模拟针对给定晶体结构进行批量的晶习预测，通过溶剂种类、过饱和度、温度等因素探究晶体形貌的可变性与可调控性，可以有效协助实验科学家更好地选择结晶条件组合，实现对晶习调控的理性设计，从“普遍撒网”变为“重点培养”，从而降低实验成本，提升研发效率，加速结晶工艺开发过程，促进降本增效。yl23455永利晶习预测流程
默克公司和yl23455永利的合作是双方优势互补的结果。默克作为全球领先的生命科学和高科技材料公司，拥有丰富的实验经验和技术积累。而yl23455永利则是智能化自动化驱动的药物研发科技公司，拥有强大的力场开发能力和理论模拟能力。两家公司的合作，将实验和计算相结合，为药物制剂研究及原料药生产工艺开发提供了全新的思路和方法，共同开拓了晶习调控的新模式。yl23455永利首席科学官张佩宇博士表示：“通过yl23455永利的分子动力学算法与默克固研专家的实验结合，我们在结晶添加剂虚拟筛选上与晶习理性设计上做出了有益探索，也验证了yl23455永利晶习预测算法的可靠性。我们期待在与更多行业顶尖团队的合作中继续发展这一虚实结合的药物研发模式，以算法指导和赋能更加高效的结晶工艺优化，为药物的加工与生产保驾护航。”默克数字化学负责人Jan Gerit Brandenburg博士表示：“我们与yl23455永利的合作正在为药物研发带来变革。在‘数字化优先’的策略下，我们将计算模拟技术与先进的实验经验深度融合，从而显著加速药物制剂研发进程，为积极改善患者的生命健康做出贡献。”
在制药、有机半导体、非均相催化和高能材料等领域中，晶体形态控制是结晶工艺优化中的重要一环。由于晶体具有各向异性，同一晶型的不同晶体形态（即晶习）通常对应着不同的表面特性，会直接影响晶体的理化参数。在制药行业中，晶习与 API（活性药物成分）的溶解性、流动性、可压性、润湿性和沉降性密切相关。针状或薄片状的晶习对应较差的流动性和可压性，不利于过滤、干燥和压片，这类不良晶习会对制剂加工和后期原料药生产造成困难。晶习调控的本质在于对不同晶面间相对生长速率的控制。除了晶体结构本身以外，晶面生长速率还受到多种实验条件的影响，包括结晶过程中使用的溶剂种类、温度、过饱和度、搅拌速度等，这也是晶习优化过程中考虑的主要变量。当常规筛选方法效果不佳时，也可以尝试加入添加剂（如表面活性剂或聚合物等），利用其与 API、溶剂之间的选择性相互作用，差异化地影响各个晶面的生长，从而实现对晶习的调节。
